你的DNA中隱藏著一套“第二密碼”，它決定哪些基因會被沉默。

研究人員發現，細胞能夠區分相同遺傳指令的強弱版本。一種名為DHX29的蛋白質有助於抑制較弱的版本，從而揭示了一個控制基因活性的隱藏系統。 （圖片來源：Shutterstock）

人類DNA由由四個核苷酸組成的三字母單元的長序列所構成。這些單元被稱為密碼子，它們告訴細胞在建構蛋白質時使用哪些胺基酸。雖然幾個不同的密碼子可以編碼同一種胺基酸，但這通常被認為是遺傳系統中的簡單冗餘。

然而，越來越多的研究表明，這些所謂的同義密碼子並非真正等同。有些密碼子使mRNA分子更穩定，更容易被細胞翻譯成蛋白質，進而提高翻譯效率。而另一些密碼子，被認為是非最優的，會導致翻譯效率降低，並且更容易被降解。到目前為止，科學家們還沒有完全了解人類細胞如何辨識和回應這些效率較低的密碼子。

科學家探尋細胞的「品質控制」系統

為了探討這個問題，由京都大學和理化學研究所的竹內修和伊藤拓弘領導的研究團隊進行了一系列實驗，旨在揭示細胞如何處理密碼子效率。

他們首先進行了全基因組 CRISPR 篩選，以識別參與密碼子依賴性基因表現的因子。此方法指向一種名為 DHX29 的 RNA 結合蛋白，認為它是關鍵因素。後續的 RNA 定序使研究人員能夠檢測整體 mRNA 活性，結果顯示，當 DHX29 缺失時，含有非最優密碼子的 mRNA 豐度會增加。

DHX29 如何檢測和抑制弱遺傳訊息

利用冷凍電鏡技術，團隊觀察到了 DHX29 與 80S 核醣體（負責蛋白質合成的細胞機器）的物理相互作用。利用選擇性核醣體譜分析進行的進一步研究表明，DHX29 更傾向於與讀取非最優密碼子的核醣體結合。

進一步的蛋白質體學研究揭示，DHX29 能夠募集 GIGYF2•4EHP 蛋白複合物。此複合物能夠選擇性地抑制含有非最優密碼子的 mRNA，從而有效減少低效遺傳訊息的產生。

「這些發現共同揭示了同義密碼子選擇與人類細胞基因表現調控之間的直接分子聯繫，」共同通訊作者吉永正典（Masanori Yoshinaga）表示。

具有廣泛意義的基因調控新層面

這些發現改變了科學家對基因調控的認知，顯示密碼子選擇本身在人類細胞基因表現調控中扮演直接角色。 DHX29 驅動的機制可能影響細胞分化、維持細胞平衡以及癌症發展等重要生物學過程，具有廣泛的意義。

研究人員計劃繼續探索DHX29如何影響健康和疾病狀態下的基因活性。

「我們一直對細胞如何解讀遺傳密碼中隱藏的訊息層非常著迷，因此，發現使人類細胞能夠讀取並響應這種隱藏密碼的分子因子，尤其令人欣喜，」團隊負責人竹內修（Osamu Takeuchi）說道。