加州理工學院研究人員顛覆了沿用數十年的粒線體蛋白輸入模型
METABOLIC & HEART
10/7/20251 分钟阅读
研究人員發現，許多粒線體蛋白在合成過程中，在摺疊模式和結構訊號的引導下進入粒線體。這項發現修正了數十年來人們所建立的生物化學模型。
粒線體是細胞中最常見的“動力工廠”，因為它們產生ATP（三磷酸腺苷），這是大多數細胞活動的主要能量來源。粒線體起源於十億多年前，當時一種古老的古細菌細胞與一種細菌形成了共生關係。
在漫長的進化過程中，粒線體在代謝和能量產生方面變得不可或缺，並將大部分遺傳物質傳遞給宿主細胞。因此，粒線體現在依賴宿主細胞來合成其大部分蛋白質，這些蛋白質由粒線體內的核醣體合成，必須精確地運輸到粒線體中。
加州理工學院的研究人員現在揭示了這些蛋白質如何從細胞質（細胞核周圍的液體）中的核醣體轉移到粒線體的新機制。出乎意料的是，他們發現該通路受到蛋白質折疊機制的強烈影響。
「事實證明，將蛋白質定位到線粒體涉及一個多層且複雜的通路，該通路圍繞蛋白質折疊的生物物理原理而構建，」加州理工學院阿爾泰爾化學教授單淑鷗（Shu-ou Shan）說道。
挑戰傳統模型
多年來，生物化學界的主流觀點認為，粒線體蛋白只有在翻譯（即核醣體根據遺傳密碼將胺基酸連接起來建構蛋白質的過程）完全完成後才會被導入粒線體。在發表於《細胞》（Cell）雜誌的一項新研究中，單淑鷗及其團隊對這一模型提出了挑戰，他們報告稱，高達20%的粒線體蛋白是在翻譯過程中導入的。換句話說，這些蛋白質在核醣體上組裝時就開始進入粒線體。
「一旦我們確定了這些在翻譯過程中被導入的粒線體蛋白，我們就提出了這樣一個問題：『這部分蛋白有什麼特別之處？』」朱子坤（2024屆博士畢業生）說道，他是Shan的前研究生，也是這篇論文的第一作者。
難以折疊的蛋白質及其導入時機
研究人員發現，這些蛋白質的顯著特徵在於它們的大小和結構複雜性。它們中的許多蛋白質拓撲結構複雜，包含一些序列上相距甚遠的殘基（氨基酸），這些殘基必須結合在一起才能形成正確的三維折疊。 「這比僅僅透過相鄰殘基之間的相互作用進行折疊要困難得多，」 Shan指出。
因此，粒線體共翻譯導入系統會優先處理這些極難摺疊的蛋白質。考慮到這些大型結構最終必須通過粒線體膜上的狹窄通道才能導入，這一點就很容易理解了。 “如果讓這些大型、非常複雜的蛋白質在胞質溶膠中完成翻譯，就會出現問題，”Shan說道，“它們會卡在不可逆的結構中，這樣不僅會阻礙導入，還會堵塞所有通道。”
分子訊號和靶向序列
研究團隊發現，幾乎所有這類蛋白質都攜帶粒線體靶向序列，這是一種引導蛋白質進入粒線體的訊號。然而，令人驚訝的是，僅憑這一點並不足以指示這部分蛋白質在翻譯過程中被遞送。 Zhu進行的實驗表明，該系統會等待第二個分子訊號來提前將蛋白質轉移到粒線體。這個訊號以第一個大型蛋白質結構域的形式出現，或者說是序列中可折疊的結構單元，它從核醣體中釋放出來。朱說：“這就像把你的登機證鎖在行李箱裡一樣。靶向序列就像登機牌，但要拿到它，你需要打開行李箱的密碼。在這個例子中，大結構域就是那個密碼。”
科學家甚至能夠將這種大型蛋白質結構域移植到其他通常在翻譯後導入的粒線體蛋白上，並證明這些結構域確實可以作為可轉移的信號，在翻譯過程中重新定向蛋白質的導入。
朱說：“事實證明，共翻譯靶向線粒體與靶向其他細胞器完全不同。展望未來，我們將致力於揭示更多機制細節，並最終操控線粒體蛋白導入的時間。這不僅有助於我們理解細胞為何進化出如此復雜的線粒體蛋白靶向通路，而且還將為潛在的治療應用打開大門。”
參考文獻：“線粒體蛋白共翻譯導入原理”，作者：Zikun Zhu、Saurav Mallik、Taylor A. Stevens、Riming Huang、Emmanuel D. Levy 和 Shu-ou Shan，發表於 2025 年 8 月 11 日《細胞》(Cell) 雜誌。
DOI：10.1016/j.cell.2025.07.021
本研究由美國國立衛生研究院 (NIH) 資助（項目編號：R35 GM136321，負責人：S.-o.S.），以及霍華德·休斯醫學研究所透過 Freeman Hrabowski 學者基金資助（負責人：Rebecca Voorhees）。 E.D.L.感謝歐洲研究理事會 (ERC) 在歐盟「地平線 2020」研究與創新計畫下的支持（撥款協議編號 819318）、人類前沿科學計畫組織（參考編號 RGP0016/2022）以及以色列科學基金會（撥款編號 1452/18）的支持。